全球首个Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗获批上市

　　2015年1月14日，国家食品药品监管总局批准了全球首个Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗（单苗）的生产注册申请。该疫苗是由中国医学科学院医学生物学研究所研发，通过采用现行脊髓灰质炎减毒活疫苗的生产毒株（Sabin株），经在Vero细胞生物反应器培养收获病毒，结合灭活疫苗生产工艺制备而成。该疫苗主要通过注射途径用于儿童预防脊髓灰质炎病毒的感染，它的上市将对我国彻底消灭脊髓灰质炎发挥至关重要的作用。

　　脊髓灰质炎是一种由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型脊髓灰质炎病毒引起的急性传染病，也是继天花之后人类拟限期消灭的第二种传染病，其消灭计划的推进已被世界卫生组织列入当前最为重要的工作之一。目前各国主要通过使用注射用脊髓灰质炎灭活疫苗（IPV）和口服Sabin株脊髓灰质炎减毒活疫苗（OPV）进行预防。由于脊髓灰质炎减毒活疫苗接种简便、成本较低且便于运输，因此，自1963年起，世界大多数国家均采用其作为主要免疫预防手段。我国的脊髓灰质炎防控工作也始于上世纪60年代，通过在全国推广脊髓灰质炎减毒活疫苗，现已有效控制了该疾病的发生。2000年中国被世界卫生组织确认为无脊髓灰质炎的国家。

　　虽然脊髓灰质炎减毒活疫苗免疫力强、作用时间长，但由于它是一种减毒活疫苗，本身仍具有潜在的致病危险，有时还可直接引发疫苗株的相关病例，或疫苗株经循环形成的衍生株引发相关病例。尽管这种情况发生率极低，只有约1/250万—1/500万，但如单独使用脊髓灰质炎减毒活疫苗，则世界卫生组织在《消灭脊髓灰质炎最后阶段战略计划（2013-2018）》中提出的消灭脊髓灰质炎野病毒和消灭疫苗衍生脊髓灰质炎病毒两个平行目标就无法实现。而脊髓灰质炎灭活疫苗的使用，则可以避免上述情况的发生。因此，利用脊髓灰质炎灭活疫苗替代减毒活疫苗将成为全球消灭脊髓灰质炎的必由之举。

　　目前国外仅有个别企业使用脊髓灰质炎野毒株生产脊髓灰质炎灭活疫苗，其产品被发达国家广泛使用。其中一家企业的产品作为二类疫苗在我国上市，但数量有限、价格较高。为确保我国向WHO做出的消灭脊髓灰质炎的国家承诺得到兑现，预计今后每年对脊髓灰质炎灭活疫苗的接种需求量将达数千万剂。作为我国拥有完全自主知识产权的重大创新产品，此次获批的Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗成功实现了我国疫苗从“中国制造”向“中国创造”的迈进。它不仅填补了我国在脊髓灰质炎灭活疫苗生产领域的空白，更打破了发达国家对脊髓灰质炎灭活疫苗生产技术的垄断，对我国乃至全球、特别是发展中国家消灭脊髓灰质炎都会产生积极影响。据了解，该疫苗将被逐步纳入我国计划免疫程序中使用。世界卫生组织也于近期致函我国相关部门，提出将我国生产的Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗引入全球根除脊髓灰质炎行动计划中。

　　在该疫苗的研发和审评注册过程中，国内外相关组织和部门均给予高度关注。作为全球首个Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗（单苗），其审评注册工作难度高、影响大、责任重。为全面评估该创新疫苗的安全性及有效性，国家食品药品监管总局科学部署、统筹安排，各相关单位密切协作、无缝衔接，在法规框架下，优化工作流程，提高工作效率，通过采取全程跟进、“开门审评”、前瞻指导、程序联动等方式，确保了技术审评、现场检查、检验检测、行政审批等各项工作高效、公正、透明地完成。我局技术部门秉承科学监管、开放视野的理念，按程序分专业审评，多次召开专家研讨会、咨询会，邀请世界卫生组织和美国CDC、日本NIID、欧盟EMA、英国NIBSC等国际组织的代表和专家，以及国家卫生计生委和中国传染病防控及疫苗研发领域的专家和企业代表共同参与研讨和审评。在充分借鉴国内外创新药品研发、评价经验基础上，各相关部门严格把关，确保了注册审评工作的科学、客观和全面。

　　小 贴 士 

　　一、目前全球消灭脊髓灰质炎工作进展和我国脊髓灰质炎控制情况？

　　20世纪80年代中期，由于扩大免疫规划（EPI）的实施，全球常规免疫接种率迅速提高。1988年，WHO发起了全球根除脊髓灰质炎的运动，目标为在2000年在全球根除脊灰。在世界各国共同努力下，全球每年新增脊灰患者的数目由1988年的35万例减少到20世纪末的每年1000多病例。2012年5月26日，世界卫生大会提出要制定和实施《消灭脊髓灰质炎最后阶段战略计划（2013-2018）》。该计划同时追求消灭脊髓灰质炎野病毒和消灭疫苗衍生脊髓灰质炎病毒两个平行目标，拟从常规使用的3价脊髓灰质炎减毒活疫苗中去除Ⅱ型毒株。这项免疫战略调整的前提是含Ⅰ、Ⅲ型脊髓灰质炎减毒活疫苗的2价疫苗和脊髓灰质炎灭活疫苗必须上市，改变后的免疫程序中应至少包括一针脊髓灰质炎灭活疫苗。

　　中国的脊灰防控始于上世纪60年代，全国推广口服脊髓灰质炎减毒活疫苗，这项工作起到巨大成效，2000年9月中国被世界卫生组织确认为无脊髓灰质炎的国家。尽管如此，我国保持无脊髓灰质炎的工作仍然充满挑战，截至2012年底统计表明，全球范围内仍有3个国家存在脊灰野病毒的流行，其中与中国接壤的就有2个。2011年8月，我国在新疆发现输入性脊灰野病毒疫情，毒株系由巴基斯坦输入。由于处置及时以及充足的脊髓灰质炎减毒活疫苗产品供应，疫情被迅速控制，我国重回无脊髓灰质炎状态，但这次危机也给我国脊灰防疫工作敲响警钟。

　　二、脊髓灰质炎灭活疫苗（IPV）与脊髓灰质炎减毒活疫苗（OPV）有什么不同？各自有何优势和不足？

　　脊髓灰质炎是一种由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型脊髓灰质炎病毒引起的急性传染病，在疫苗研发成功前,几乎所有儿童都暴露于脊灰病毒，在200个脊灰病毒易感儿童中会出现 1例麻痹型脊灰。1953年左右，由美国匹兹堡大学的Salk分离毒株研制了首个含有3种血清型的注射用脊灰灭活疫苗（IPV），该疫苗通过当时最大规模的现场保护效果试验后，于1955年在美国获批上市。此后，许多发达国家广泛使用Salk分离的野毒株疫苗，并在芬兰、冰岛、荷兰、瑞典四个北欧国家阻断了脊灰野病毒传播。

　　与此同时，辛辛那提大学的Albert Sabin也在开展脊灰疫苗的研究。与脊髓灰质炎灭活疫苗不同，Albert Sabin把脊髓灰质炎病毒传代培养，直到筛选出致病力较弱的毒株，得到的疫苗称为口服脊髓灰质炎减毒活疫苗（OPV）。Sabin株减毒活疫苗的研发于1965年获得诺贝尔医学奖。由于其接种简便、成本较低,与脊髓灰质炎灭活疫苗相比便于运输，因此自1963年起，大多数国家以三价减毒活疫苗（Sabin株）代替灭活疫苗作为主要免疫预防措施。

　　但是，脊髓灰质炎减毒活疫苗本身仍具有一定的安全问题。除了可直接引发疫苗株的相关病例外，疫苗株经循环形成的衍生株也可引发相关病例。另外，极少部分免疫缺陷者使用减毒活疫苗后会成为疫苗衍生脊灰病毒的携带者，他们会长期排出病毒导致疾病传播。近年来的监测统计数据表明，Ⅱ型脊髓灰质炎减毒活疫苗疫苗引发的相关病例已经超过野毒株的致病人数，成为影响儿童群体的主要问题。而脊髓灰质炎灭活疫苗的使用，则可以彻底消除由于减毒活疫苗引起的病毒感染等情况，以及疫苗衍生脊灰病毒的循环造成的疾病爆发风险。

　　可以说，脊髓灰质炎减毒活疫苗是人类与曾经广泛肆虐的脊髓灰质炎病毒打攻坚战的有力武器；而脊髓灰质炎灭活疫苗则是目前人类与几近末路但负隅顽抗的脊髓灰质炎病毒打歼灭战的必由之选。

　　三、目前中国上市及正在研发的脊髓灰质炎疫苗情况如何?

　　在我国，生产和使用过的脊髓灰质炎疫苗有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型单价口服脊髓灰质炎减毒活疫苗和Ⅰ﹢Ⅱ﹢Ⅲ型口服脊髓灰质炎减毒活疫苗。我国自1965年开始使用单价脊髓灰质炎减毒活疫苗，至1985年停止使用并改为全面使用三价疫苗，接种的基础免疫程序为:2、3、4月龄、4周岁各一次。?

　　对于常规免疫供应能力，目前我国脊髓灰质炎减毒活疫苗的主要生产企业为中国医学科学院医学生物学研究所和北京天坛生物公司，这两家企业近年来仅生产脊髓灰质炎三价疫苗（糖丸和口服液体剂型，以糖丸为主），产能可完全满足全国免疫接种需求。

　　在Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗诞生之前，中国没有脊髓灰质炎灭活疫苗生产企业。进口产品仅有法国赛诺菲巴斯德公司的Salk株灭活疫苗在我国获批上市（2009年），分别为IPV单苗及百白破-b型流感嗜血杆菌-脊髓灰质炎联合疫苗（五联苗）。上述疫苗作为二类疫苗上市使用。

　　目前除中国医学科学院医学生物学研究所已获得Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗批准文号外，北京天坛生物制品股份有限公司、北京科兴生物制品有限公司、北京民海生物科技有限公司也正在进行Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗的研发工作。

　　四、此次获批的Sabin株灭活疫苗与传统灭活疫苗有何区别？为何说是中国脊髓灰质炎消灭工作中里程碑式的产品？

　　为确保我国向世卫组织做出的消灭脊髓灰质炎的国家承诺得到兑现，脊髓灰质炎灭活疫苗将被逐步引入免疫规划，届时需求量每年将达数千万剂。如果没有自主生产的脊髓灰质炎灭活疫苗产品，我国政府除了将承担巨额的采购经费压力外，还面临着保障供给问题。

　　根据世卫组织消灭脊灰的计划要求，目前对脊灰野毒株的管理极为严格，除已有的少数发达国家传统灭活疫苗生产企业外，不再允许野毒株输入任何其他国家用作研发或生产。换句话说，对于没有野毒株灭活疫苗企业的国家，自主研发和生产此种疫苗已不可能，目前全世界也没有任何一个发展中国家拥有可以全程独立生产脊髓灰质炎灭活疫苗的企业。因此，对中国来说，要满足国内消灭脊灰需求，除了自力更生、创新研发外，没有其他选择。

　　此次获批的Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗是由中国医学科学院医学生物学研究所自主研发，是中国、也是全球首个获批的Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗（单苗）。该产品避开野毒株的限制瓶颈，通过采用现行脊髓灰质炎减毒活疫苗的生产毒株，经在Vero细胞生物反应器培养收获病毒，结合灭活疫苗生产工艺制备而成，主要通过注射途径用于儿童预防脊髓灰质炎病毒的感染。作为我国拥有完全自主知识产权的重大创新产品， Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗成功实现了我国疫苗从“中国制造”向“中国创造”的迈进。它不仅填补了我国在脊髓灰质炎灭活疫苗生产领域的空白，成为中国消灭脊灰里程碑式的产品，更打破了发达国家对脊髓灰质炎灭活疫苗生产技术的垄断，对我国乃至全球、特别是发展中国家消灭脊髓灰质炎都会产生积极影响。据了解，该疫苗将被纳入我国计划免疫程序中使用。世卫组织也于近期致函我国相关部门，提出将我国生产的Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗引入全球根除脊髓灰质炎行动计划中。

　　五、在疫苗上市后还会采取哪些监管措施保障公众使用安全？

　　对于新批准注册的疫苗，首先在批准时即要求生产企业制定上市后安全警戒计划，密切关注上市后大规模人群接种的安全性，同时继续进行一系列上市后研究和数据收集；二是由地方药品监管机构对疫苗生产进行日常监管，严格规范企业生产行为；三是对完成生产待上市产品进行批签发，通过生产资料审核及实验室检验等程序后，给予合格产品相应证明文件，方可上市；四是对疫苗经营许可进行管理，要求疫苗生产企业、经营单位严格执行药品电子监管的相关规定，认真做好企业入网、赋码、核注核销等项工作，确保疫苗源头监控和可追溯性。五是加强疫苗不良反应监测，实时监控疫苗上市接种相关不良反应数据。除了常规监管，国家食品药品监管部门还将根据需要通过采取飞行检查、市场抽验等一些列手段，跟踪企业生产情况和产品质量，确保公众用药安全。

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